Perturber les communications immunitaires pour y échapper : quand le VIH déclare son indépendance (Curiosité)

Écriture : Aurélien Schwob
Relecture de contenu : Eléonore Pérès
Relecture de forme : Agathe Pralus et Lucile Riaboff

Temps de lecture : environ 12 minutes.
Thématiques : Immunologie et Microbiologie (Biologie)

Publication originale : Shankar E. M., et al., Expression of a Broad Array of Negative Costimulatory Molecules and Blimp-1 in T Cells following Priming by HIV-1 Pulsed Dendritic Cells. Molecular Medicine, 2010. DOI : 10.2119/molmed.2010.00175

Version approfondissement

Dans leur article paru en 2011, l’équipe du Dr. Marie Larsson a ajouté une importante pierre à l’édifice de la compréhension de la dépression du système immunitaire qui fait suite à l’infection par le VIH. Ces chercheurs ont mis en évidence un véritable scénario Hollywoodien, dans lequel des particules du VIH, à l’image des héros du film Independence Day, s’introduisent dans les cellules immunitaires pour saboter la coordination du système immunitaire, causant sa perte.

Quoi de plus terrifiant qu’un ennemi savamment organisé et méthodique, capable de coordonner ses forces pour vous combattre ? Dans le film Independence Day de Michael Bay sorti en 1996, l’humanité affronte une invasion Alien implacable de par la coordination de ses forces. La seule issue à cette impasse trouvée par les héros du film est alors de perturber la parfaite mécanique de l’armée Alien au moyen d’un virus informatique. Dans son article paru en 2011, l’équipe de Marie Larsson a participé à la démonstration que le VIH, le Virus de l’Immunodéficience Humaine, responsable du SIDA [*], ne s’y prend pas autrement que les héros d’Independence Day. Leurs travaux montrent en effet que le VIH est capable d’interférer avec la capacité de coordination du système immunitaire, qui joue ici le rôle des Aliens, pour lui échapper…

Le système immunitaire : une machine de guerre implacable et diablement bien organisée !

Dans Independence Day, l’humanité est incapable de lutter contre l’impressionnante armée Alien à laquelle elle doit faire face. Cette dernière comporte de nombreux vaisseaux positionnés sur des points stratégiques partout dans le monde, capables de libérer des chasseurs et des bombardiers. Le tout est coordonné par un vaisseau-mère en orbite, hors d’atteinte d’une action d’ampleur. Cette description fait froid dans le dos, tant on sait d’expérience qu’il est presque impossible de défaire une armée bien organisée.

Pour se rassurer, il faut nous dire que notre système immunitaire fait partie de ces organisations implacables et incroyablement bien coordonnées. Ses bombardiers et ses chasseurs sont les anticorps, capables de neutraliser les pathogènes présents dans le sang et dans les liquides extra-cellulaires, ainsi que les lymphocytes T8, dont la tâche est de débusquer les pathogènes réfugiés à l’intérieur même des cellules. Ses vaisseaux-mères sont les lymphocytes T4, véritables chef-d’orchestres, coordonnant d’une main de maître les opérations. Les lymphocytes T4 sont opérationnels en moins de quelques jours après l’entrée du pathogène. Un dernier acteur, les cellules dendritiques, permettent l’activation des lymphocytes T4. Les cellules dendritiques sont infatigables sentinelles patrouillent sans relâche dans l’organisme et sont capables de détecter et de capturer les intrus, avant de les présenter aux lymphocytes n’ayant pas encore été activés qui rongent leurs freins dans les ganglions lymphatiques.

Figure 1. Activation normale de la réponse immunitaire. La réponse immunitaire est coordonnée par les lymphocytes T4. Après leur activation par une cellule dendritique qui leur présente un fragment du pathogène (appelé antigène) grâce à des complexes moléculaires, ils activent la vague de défenses immunitaires appelée immunité adaptative. Les principaux paramètres de cette activation sont la prolifération des lymphocytes T4 (1) qui se multiplient ; l’activation par ces lymphocytes T4 d’autres cellules immunitaires à la fois au contact grâce à des molécules activatrices (2), et à distance grâce à des molécules solubles appelées cytokines (3). Les lymphocytes T4 activent ainsi plusieurs acteurs, dont les lymphocytes T8 représentés ici. L’activation des T8 dépend des cellules dendritiques et des lymphocytes T4. Une fois activés, ces lymphocytes T8 produisent de nombreuses enzymes (4) à même de détruire les cellules infectées par les virus.

Une bonne activation des lymphocytes T4 par les cellules dendritiques implique quatre éléments permettant l’efficacité de la réponse immunitaire (Figure 1) :

  • Tout d’abord, le lymphocyte T4, une fois activé, prolifère et se multiplie pour donner de nombreux autres lymphocytes T4 activés (point 1 de la Figure 1).
  • Chacun de ces lymphocytes présente à sa surface des molécules activatrices, permettant une activation « au contact » (point 2 de la Figure 1). Par ces contacts directs avec une autre cellule, les lymphocytes T4 coordonnent précisément la réponse immunitaire, en sélectionnant « en personne » chaque acteur de cette réponse.
  • Les lymphocytes produisent également de nombreuses cytokines, des messagers permettant une activation « à distance » (point 3 de la Figure 1). Cela permet notamment d’augmenter l’efficacité de la réponse : une fois les acteurs sélectionnés au contact, il est plus simple de les stimuler à distance, une fois ces lymphocytes partis « en mission ».
  • Tous ces signaux permettent par exemple d’activer des lymphocytes T8. Ceux-ci produisent alors de nombreuses enzymes, qui sont les munitions avec lesquelles les lymphocytes T8 détruisent les cellules infectées par les pathogènes (point 4 de la Figure 1).

Des failles dans le système…

Seulement voilà, l’expérience montre que certaines infections sont à même de se jouer du système immunitaire. C’est pour cette raison que l’on observe des infections chroniques avec des virus capables de rester dans un même organisme sur le long terme, sans que le système immunitaire ne soit en mesure de l’éradiquer, comme c’est le cas du VIH. Dès le début des années 2000, des études ont montré que l’infection par le VIH s’accompagnait d’une très faible efficacité des lymphocytes T4 [1]. Notons bien qu’il ne s’agit pas, comme on le pense souvent, uniquement d’une destruction des lymphocytes suite à leur infection par le VIH, mais bien d’une perte d’efficacité et d’une diminution du nombre de lymphocytes présents dans l’organisme, sans que cela ne se limite aux lymphocytes directement détruits par le VIH.

Tester l’hypothèse Independence Day

Comment le VIH s’y prend-il pour désorganiser ainsi le système immunitaire ? Les cellules dendritiques ont pour rôle d’activer les lymphocytes T4. Or, des observations indiquent la présence du VIH dans ces cellules dendritiques. Cela a mis la puce à l’oreille de Marie Larsson et de son équipe de l’université Suédoise de Linköping. Et si, à l’image des héros d’Independence Day qui introduisent un virus informatique dans le vaisseau-mère Alien pour désorganiser leur armée, le VIH était capable de perturber l’activation du système immunitaire depuis l’intérieur même des cellules dendritiques ?

Dans leur étude publiée en 2011, qui a fait partie des publications majeures dans l’exploration in vitro de cette problématique, l’équipe de Marie Larsson a utilisé un protocole simple en apparence. Ils ont obtenu des cellules dendritiques à partir de cellules sanguines de patients sains qu’ils ont artificiellement activées. Ils ont ensuite mis ces cellules en présence de particules du VIH, c’est-à dire en présence des entités du virus VIH telles qu’il se présente à l’extérieur des cellules. Ils ont pris soin d’utiliser des doses de virus correspondant à des quantités retrouvées chez les patients infectés par le VIH. Après avoir mis ces cellules dendritiques en contact avec le virus, il ont récupéré ces cellules et les ont isolées du virus. Ils ont ensuite mis ces cellules dendritiques en présence de lymphocytes T4 naïfs, de manière à voir si ces lymphocytes étaient correctement activés. En guise de témoin, chaque analyse était comparée à des lymphocytes T4 mis en présence de cellules dendritiques qui n’avaient pas été préalablement mises en contact avec le VIH. À la suite de ce protocole, ils ont eu le loisir de tester tous les paramètres d’activation que nous avons évoqués plus tôt : prolifération, production de messages activateurs de contact et à distance et capacité à faire produire à des lymphocytes T8 des enzymes permettant de détruire des cellules infectées (Figure 1).

Des lymphocytes en sous-nombre après leur activation par des cellules dendritiques ayant croisé le VIH…

La prolifération des lymphocytes T4 a tout d’abord été étudiée grâce à une technique par fluorescence qui quantifie le nombre de divisions cellulaires réalisées par une cellule en un temps donné (Figure 2). Cette technique permet d’observer que les lymphocytes ayant fortement proliféré sont entre 20 et 60 % moins nombreux lorsqu’ils ont été activés par des cellules dendritiques préalablement mises en contact avec des particules du VIH, que lorsqu’ils ont été activés par des cellules dendritiques n’ayant croisé la route d’aucun virus. Il est à noter que l’espérance de vie de ces lymphocytes ne semble pas être affectée par ce processus. Le contact avec le VIH diminue donc la capacité des cellules dendritiques à induire la multiplication des lymphocytes T4, ce qui peut expliquer la plus faible efficacité du système immunitaire (Figure 3B – point 1).

Figure 2. Évaluation de la prolifération cellulaire par fluorescence. Les cellules cultivées dans un milieu contenant une molécule fluorescente appelée CFSE présentent une fluorescence au niveau de leur milieu interne car le CFSE entre facilement dans les cellules mais ne peut pas en sortir. Ainsi, après avoir transféré les cellules dans un milieu non-fluorescent, la principale cause de variation de cette fluorescence est la division cellulaire qui répartit les molécules fluorescentes entre chaque cellule-fille. À chaque division, les cellules-filles sont globalement deux fois moins fluorescentes que les cellules-mères dont elles sont issues. En calculant la fluorescence, on peut donc estimer le nombre de divisions cellulaires qui ont eu lieu. 

… et une efficacité des lymphocytes qui n’est pas au rendez-vous !

Ne s’arrêtant pas en si bon chemin, l’équipe de chercheurs continue la caractérisation des paramètres de l’activation du système immunitaire, en testant les fonctions des lymphocytes T4 activés par des cellules dendritiques ayant fricoté avec le VIH. Après tout, si ces cellules sont très efficaces, cela pourrait suffire, malgré leur faible effectif, à lutter contre le virus !

Dans le but de répondre à cette question et d’estimer la capacité de lymphocytes T4 à activer le système immunitaire, les chercheurs ont étudié les signaux d’activation « au contact » présents à la surface de ces lymphocytes T4. Ils ont observé que les lymphocytes T4 activés par des cellules dendritiques préalablement mises en contact avec des particules du VIH présentent de nombreuses protéines qui ont une activité inhibitrice sur le système immunitaire, c’est-à-dire qu’elles vont ralentir la réponse immunitaire au lieu de l’activer (Figure 3B – point 2) ! 

Ces données montrent donc que non seulement le VIH réduit la capacité des cellules dendritiques à induire la multiplication les lymphocytes T4, mais qu’en plus, le peu de lymphocytes qui prolifèrent sont porteurs de molécules qui vont inhiber, et non pas activer le système immunitaire. Il semblerait donc que l’incursion des saboteurs du VIH au sein du système immunitaire empêche ce dernier de remplir efficacement sa tâche.

Une issue prévisible

Et comme dans un film Hollywoodien cousu de fil blanc, la suite de l’analyse des paramètres d’activation du système immunitaire ne révèle pas de surprise majeure. Les lymphocytes T4 activés par des cellules dendritiques ayant été infiltrées par le VIH produisent drastiquement moins de cytokines (Figure 3B – point 3). Or, ce sont des molécules d’activation à distance du système immunitaire. On en déduit donc que cette capacité d’activation est inhibée.

Figure 3. Déstructuration de la réponse immunitaire dans le cas d’une infection par le VIH. Lors d’une infection par le VIH (B, en bas), certains virus parviennent à atteindre les cellules dendritiques. Ces dernières entrent en contact avec le lymphocyte T4 comme dans le cas normal (sans infection par le VIH) (A, en haut). Mais après présentation de l’antigène au lymphocyte T4, ceux-ci voient leur activation perturbée. Cette perturbation concerne les principaux paramètres de l’activation des lymphocytes T4, à savoir leur prolifération (1), qui est moindre, donnant lieu à une population de lymphocytes T4 plus faible ; mais aussi leur capacité à activer les différents acteurs immunitaires, que ce soit au contact à cause de la présence de molécules inhibitrices à leur surface (2), ou à distance par une production de cytokines plus faibles (B-3) par rapport au cas sans infection (A-3). Cela mène à une activation effective moins intense des différents acteurs de la réponse immunitaire, comme en témoigne la production plus faible, par les lymphocytes T8, d’enzymes capables de détruire les cellules infectées (4).

Avec la baisse du nombre de lymphocytes T4, la présence de marqueurs inhibiteurs à leur surface ainsi que la baisse de leur production de cytokines activatrices, il y a fort à craindre que l’analyse des lymphocytes T8 ne révèle pas une activité très élevée. Pour déterminer cela, les chercheurs ont analysé, dans les lymphocytes T8, la présence des enzymes responsables de la mort des cellules infectées. Cette approche montre une importante baisse de la quantité de deux de ces enzymes (Figure 3B – point 4). Cela engendre une inhibition de la fonction des lymphocytes T8, en première ligne dans la lutte contre les infections virales comme le VIH, de par leur action de destruction des cellules infectées. Cette inhibition est une conséquence de la perte d’efficacité globale des fonctions des lymphocytes T4, dont on a pu voir que tous les paramètres d’activation étaient méthodiquement sabotés par l’action du VIH (Figure 3).

La nécessité d’un Grenelle de l’immunité ?

Cette étude a constitué un jalon majeur dans la compréhension de l’immunodéficience causée par l’infection par le VIH. En effet, elle montre que les particules virales du VIH, capables d’infiltrer les cellules dendritiques, perturbent ainsi l’activation des lymphocytes T4 par ces mêmes cellules dendritiques. Les lymphocytes T4, moins nombreux et moins efficaces (au contact comme à distance), ne parviennent pas à coordonner le reste de l’arsenal immunitaire, lymphocytes T8 en tête.

Cette étude a le principal défaut d’être réalisée exclusivement in vitro, impliquant des cellules dendritiques activées artificiellement, des virus ne reflétant pas la diversité des particules virales présentes lors d’une réelle infection ou encore des conditions de contact entre virus et cellules dont on ne peut pas certifier qu’elles correspondent à ce qui a lieu chez les patients. Mais en gardant toutes ces limites à l’esprit, l’importance de cette étude résidait à l’époque de sa parution dans sa cohérence avec les observations réalisées sur des cellules immunitaires de patients SIDA. Elle a depuis permis d’orienter de nombreuses études in vivo qui ont confirmé ce mécanisme [2].

À l’image des Aliens d’Independence Day, l’immunité paie cher la rigueur de son organisation, dont l’acteur central est le lymphocyte T4, dûment activé par une cellule dendritique. Cette centralisation du rôle de coordination par ces cellules, qui est à l’origine de l’efficacité du système immunitaire et de la relative facilité avec laquelle on peut l’exploiter — notamment par le biais de la vaccination — est aussi son point faible. Une fois que ce maillon a cédé, c’est en effet l’intégralité de la chaîne qui s’effondre inexorablement, comme cela est malheureusement le cas des patients infectés par le VIH.

Alors que faire ? Est-il possible d’utiliser ces données pour envisager des thérapies contre le SIDA ? C’est ce qui a été entrepris, notamment sur la base de cette étude de 2011, en essayant de bloquer les fameux marqueurs inhibiteurs situés à la surface des lymphocytes T4 activés par des cellules dendritiques sabotées par le VIH. Ces thérapies ciblent notamment la protéine PD-1, inhibiteur majeur de l’action des lymphocytes T4 et dont le rôle dans la dépression immunitaire est bien connu [3]. La compréhension de ce dysfonctionnement peut nous permettre d’envisager de réformer l’administration immunitaire, de manière à le rendre insensible à ce genre d’actions. Et ainsi espérer, peut-être, sur le long terme, d’entrevoir le jour de notre indépendance vis-à-vis du SIDA.

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[*] SIDA : le Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise est le nom donné à la dernière phase de l’infection d’un patient humain par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH). Cette phase est caractérisée par une immunodéficience, c’est-à-dire l’incapacité du système immunitaire à fonctionner correctement et à défendre l’organisme contre les agents infectieux et les dangers internes (cancer notamment). L’immunodéficience est dans ce cas la conséquence de l’infection par le VIH, qui va empêcher le bon fonctionnement du système immunitaire de plusieurs façons.

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[1] Weiss L., et al., Human immunodeficiency virus-driven expansion of CD4+CD25+ Tregs, which suppress HIV-specific CD4 T-cell responses in HIV-infected patients. Blood, 2004. DOI : 10.1182/blood-2004-01-0365

[2] Mylvaganam G. H., et al., Combination anti-PD-1 and antiretroviral therapy provides therapeutic benefit against SIV. JCI Insight, 2018. DOI : 10.1172/jci.insight.122940

[3] Day C. L., et al., PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature, 2006. DOI : 10.1038/nature05115

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Creative Commons License
Aurélien Schwob/Papier-Mâché/CC BY 4.0

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