De nombreuses cibles de médicaments anticancéreux pourraient être illusoires

Traduction

Cet article a été traduit depuis le site Oncobites

Écriture (anglais) : Kedar Puvar
Traduction : Audrey Denizot
Relecture scientifique : Aurélien Schwob
Relecture de forme : Eléonore Pérès

Difficulté :
Temps de lecture : environ 8-10 minutes.
Thématique : Oncologie (Biologie)

Publication originale : Lin A., et al., Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials. Science Translational Medicine, 2019. DOI : 10.1126/scitranslmed.aaw8412

Vous pensez que c’est de l’or ? En êtes-vous bien sûrs ? Il s’agit en fait d’un cristal de pyrite de fer, aussi appelé l’or des fous. Crédit : Eelco/flickr/CC BY-NC 2.0.

La conception de nouveaux médicaments anticancéreux est souvent le fruit d’une mûre réflexion qui implique le blocage d’une cible cellulaire particulière, comme un récepteur ou une autre protéine cellulaire. Ces cibles correspondent à des molécules nécessaires à la survie et/ou à la prolifération des cellules cancéreuses. Les chercheurs optimisent alors les pistes potentielles jusqu’à ce qu’un médicament puissant et efficace puisse être proposé en essai clinique. Cette démarche est considérée comme la norme pour la mise sur le marché de nouveaux médicaments. Cependant, une initiative menée en 2019 par une équipe du laboratoire de Cold Spring Harbor, aux États-Unis, a soulevé d’importantes questions quant aux véritables cibles de ces composés pharmaceutiques.

Dans un précédent article publié en 2017, ce groupe avait étudié la leucine embryonnaire maternelle à fermeture éclair kinase (MELK), une protéine qui avait été considérée comme nécessaire à la progression de nombreux cancers. En supprimant MELK des cellules cancéreuses, par le biais de l’édition de gènes avec l’outil CRISPR-Cas9 [*], ils ont découvert que les cellules cancéreuses continuaient pourtant de proliférer. Ce résultat va donc à l’encontre de l’idée que MELK est une cible des thérapies anticancéreuses. En effet, si l’on pense que l’inhibition de MELK tue les cellules cancéreuses, alors comment expliquer le fait qu’inhiber son action n’a aucun effet sur la progression du cancer ? Avant la parution de cet article, de nombreuses entreprises tentaient d’utiliser des inhibiteurs de cette protéine comme traitements potentiels contre le cancer. Fait encore plus troublant : un médicament qui était considéré comme inhibiteur de MELK s’est pourtant avéré très efficace pour tuer les cellules cancéreuses ! Ainsi, l’activité anticancéreuse de ce médicament s’est avérée ne pas résulter de ses propriétés inhibitrices contre MELK mais d’une autre propriété, que personne n’avait encore découverte. Ce médicament, appelé OTS167, faisait alors l’objet dessais cliniques en phase 2.

Il est important de connaître avec précision le mécanisme d’action d’une thérapie potentielle, et ce, pour plusieurs raisons. Premièrement, les médicaments dont les cibles sont bien comprises sont jusqu’à 3 fois plus susceptibles de passer avec succès les essais cliniques par rapport à ceux qui n’en ont pas. En effet, les chercheurs ont alors une meilleure idée des patients pour lesquels le médicament serait le plus efficace. Deuxièmement, une fois qu’une cible thérapeutique a été identifiée, les entreprises et les laboratoires universitaires dépensent d’énormes quantités de ressources humaines et matérielles pour chercher de nouveaux médicaments pour cette cible, [N.D.L.T. ce qui augmente les chances de développer un traitement efficace. Sachant cela, mieux vaut être certain de l’implication de ces protéines cibles dans la progression cancéreuse pour mieux orienter ces recherches de pistes thérapeutiques.]

En septembre 2019, la même équipe de recherche, dirigée par Jason Scheltzer, a publié un article dans la revue Science Translational Medicine qui a étendu ses travaux à dix différents médicaments en phase pré-clinique ou clinique contre le cancer, visant six cibles protéiques différentes. Ils ont en particulier cherché des exemples où une seule protéine était considérée comme essentielle à la progression du cancer et où aucune mutation de résistance n’avait été identifiée. En effet, de nombreuses mutations surviennent aléatoirement dans le génome des cellules cancéreuses. Si ces dernières affectent le gène codant pour la protéine cible du traitement, elles peuvent rendre le traitement inefficace et donc permettre la prolifération des cellules cancéreuses. C’est ce que l’on appelle une mutation de résistance, dont l’émergence est souvent une preuve que la cible soupçonnée est la bonne.

L’expérience qu’ils ont faite était simple mais efficace. Ils ont utilisé la technique CRISPR-Cas9 avec des ARN guides spécifiques qui éliminent les cibles médicamenteuses en question. Ils ont ensuite examiné la croissance de cellules dites knockout (c’est-à-dire au sein desquelles le gène codant pour la protéine cible est inactivé) par rapport à des cellules cancéreuses normales (condition témoin). En théorie, si la cible est supprimée du génome (knockout), les cellules cancéreuses devraient proliférer plus lentement voire pas du tout. Cependant, contrairement à cette hypothèse, les cellules cancéreuses knockout se sont développées aussi bien que les cellules cancéreuses normales. D’autre part, tout comme dans le cas de l’OTS167, les dix nouveaux composés médicamenteux se sont tous révélés efficaces in vitro. Ce résultat suggère que tous ces traitements fonctionnent et inhibent la prolifération des cellules cancéreuses, mais par le biais d’effets hors cible [**]. En d’autres termes, ils ont une cible différente de celle que l’on soupçonnait à l’origine et pour laquelle ils ont été mis au point.

Comment tout le monde a-t-il pu se tromper sur les cibles de ces médicaments ? Cela est peut-être lié à la façon dont ils ont été validés. La technique couramment utilisée depuis la fin des années 1990 pour inhiber les protéines était l’interférence ARN, ou ARNi. [N.D.L.T. Cette technique consiste à délivrer un ARN dit interférent, qui interagit avec un ARN messager cible dans la cellule, et conduit donc à une diminution de sa traduction en protéine.] Des études précédentes ont trouvé une faille dans cette technique et ont découvert qu’elle peut entraîner la mort cellulaire [1, 2, 3, 4]. Elle peut en effet modifier l’expression des gènes codant pour les protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, qui sont en fait les protéines étudiées lorsque l’on s’intéresse au cancer. Grâce à l’inhibition spécifique des gènes avec des outils comme CRISPR-Cas9, nous sommes maintenant en mesure de mieux valider les cibles des traitements anticancéreux.

Le nombre de composés, qu’ils soient en essai clinique voire même sur le marché, qui peuvent fonctionner par le biais d’effets hors cible n’est pas connu. Cette étude récente présente cependant les outils qui sont maintenant à notre disposition afin de les détecter. Connaître la véritable cible d’un produit thérapeutique est crucial. L’un des avantages majeurs étant d’éviter que le travail des chercheurs ne soit focalisé sur de fausses pistes et de mieux cibler les patients pour lesquels le médicament sera le plus efficace. Selon ces travaux, il est donc nécessaire d’actualiser les techniques de validation des traitements anticancéreux dans nos laboratoires de recherche.


Notes de la traduction (N.D.L.T.) 

[*] CRISPR-Cas9 est une technique qui permet de modifier le génome d’organismes vivants se basant sur le système de défense antiviral bactérien CRISPR-Cas. Cette technique consiste à délivrer à une cellule d’intérêt la nucléase (enzyme qui peut cliver l’ADN) Cas9, complexée avec un ARN synthétique (ARN guide). Cet ARN guide reconnaît une séquence d’ADN spécifique dans le génome, puis la nucléase la coupe. Cela permet de couper l’ADN avec précision au niveau d’une région d’intérêt du génome et ainsi d’inactiver un gène présent au niveau de cette séquence voire de permettre l’expression de nouveaux gènes. Plus d’informations ici.

[**] L’article de l’équipe de recherche dirigée par Jason Scheltzer du Cold Spring Harbor Laboratory publié en septembre 2019 a par exemple montré que l’effet anti-cancéreux du médicament OTS964 n’est pas lié à son action sur MELK. L’article montre en effet qu’une mutation du gène codant pour une autre protéine impliquée dans la prolifération cellulaire (la kinase CDK11), qui inhibe son fonctionnement, est nécessaire et suffisante pour expliquer l’effet du médicament OTS964. L’article suggère de plus que plusieurs cancers dépendent de l’activité de la kinase CDK11, molécule jusqu’alors inconnue comme potentielle cible anti-cancéreuse.


[1] Singh S., et al., Subcellular fate and off-target effects of siRNA, shRNA, and miRNA. Pharmaceutical research, 2011. DOI : 10.1007/s11095-011-0608-1

[2] Adamson B., et al., A genome-wide homologous recombination screen identifies the RNA-binding protein RBMX as a component of the DNA-damage response. Nature cell biology, 2012. DOI : 10.1038/ncb2426

[3] Hübner N. C., et al., Re-examination of siRNA specificity questions role of PICH and Tao1 in the spindle checkpoint and identifies Mad2 as a sensitive target for small RNAs. Chromosoma, 2010. DOI : 10.1007/s00412-009-0244-2

[4] Sigoillot F. D., et al., A bioinformatics method identifies prominent off-targeted transcripts in RNAi screens. Nature methods, 2012. DOI : 10.1038/nmeth.1898

Autres références :

Ganguly R., et al., Maternal Embryonic Leucine Zipper Kinase: Key Kinase for Stem Cell Phenotype in Glioma and Other Cancers. Molecular Cancer Therapeutics, 2014. DOI : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0764

Gray D., et al., Maternal Embryonic Leucine Zipper Kinase/Murine Protein Serine-Threonine Kinase 38 Is a Promising Therapeutic Target for Multiple Cancers. Cancer Research, 2005 DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4531

Lin A., et al., CRISPR/Cas9 mutagenesis invalidates a putative cancer dependency targeted in on-going clinical trials. eLife, 2017. DOI : 10.7554/eLife.24179

Huang H.-T., et al., MELK is not necessary for the proliferation of basal-like breast cancer cells. eLife, 2017. DOI : 10.7554/eLife.26693


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