Régulation des gènes : « une nouvelle boule sur le sapin » (Curiosité)

Écriture : Eléa Héberlé
Relecture de contenu : Aude Grézy
Relecture de forme : Yann Méheust et Emmanuelle Lebeau

Temps de lecture : environ 12 minutes.
Thématiques : Génétique & Épigénétique (Biologie)

Publication originale : Wu T. P., et al., DNA methylation on N6-adenine in mammalian embryonic stem cells. Nature, 2016. DOI : 10.1038/nature17640
Version libre disponible ici.

Version approfondissement

Les scientifiques ont découvert une nouvelle façon de réguler l’expression des gènes. Grâce à une nouvelle décoration dans les cellules de souris, la 6-méthyladénine, on peut éteindre des gènes et empêcher des éléments génétiques de sauter partout et de mettre la pagaille ! Car en biologie, il y a l’étude des gènes — la génétique — et l’étude de leur régulation : l’épigénétique où il s’agit plus ou moins de comprendre de quelle façon le génome est décoré, comme des boules sur un sapin de Noël. De quoi réjouir la communauté scientifique, car ce n’est pas tous les jours qu’on trouve une nouvelle boule à mettre sur le sapin !

Par delà le génome, l’épigénome

Au cœur de chacune de nos cellules se trouve la molécule d’ADN ou « acide désoxyribonucléique ». Mais oui, vous savez, cette molécule que l’on cherche pour résoudre un crime dans les enquêtes policières parce que c’est la « signature » de chaque personne ! Les quatre briques avec lesquelles sont construites cette molécule, A (Adénine), T (Thymine), C (Cytosine), G (Guanine) se succèdent invariablement, formant parfois des gènes. Chaque gène porte l’information permettant de créer des protéines ou des enzymes, qui sont autant de petites machines qui font fonctionner les cellules de tous les êtres vivants.

Or, si chaque cellule d’un organisme contient exactement la même information, sous la forme de l’ADN, comment expliquer que certaines cellules deviennent des neurones dans le cerveau, et que d’autres deviennent des cellules d’intestin ? Comment se fait-il que des cellules fonctionnent bien, et que d’autres tombent malade et deviennent des cancers ?

Tout cela s’explique par le fait que la cellule ne fait pas que lire bêtement tous les gènes au même moment. Elle est aussi capable de les réguler, grâce à des mécanismes que l’on appelle épigénétiques. Épigénétique, cela vient de la fusion du préfixe « epi », « au-dessus de » en grec et « génétique », la science relative aux gènes et à l’hérédité.

Si nos gènes étaient des ingrédients (des œufs, du lait, du sucre et de la farine), l’épigénétique serait en quelque sorte la recette qui permettrait de les combiner aux bons moments et dans les bonnes proportions pour obtenir des crêpes, des gaufres, des madeleines ou de la brioche (Figure 1). Mais trêve de métaphore culinaire, ou vous risquez de mourir de faim avant d’avoir fini cet article !

Figure 1. L’épigénétique, la recette d’un être vivant. L’épigénétique est la recette permettant d’agencer les ingrédients que sont les gènes dans la « préparation » d’un être vivant. Avec 4 ingrédients de base, il est possible de faire toutes sortes de produit final. De la même façon, avec la même information génétique, une cellule souche — pouvant théoriquement devenir n’importe quelle cellule — peut devenir une cellule de peau (épithéliale), une cellule de muscle (musculaire), un neurone ou une cellule d’intestin (cellule digestive).

Comme un véritable arbre de Noël, l’ADN est décoré de toutes sortes de marques chimiques, qui sont autant de boules de Noël qui peuvent être posées et retirées à l’infini. Ces marques chimiques changent en permanence la manière dont l’information sera décryptée. Si l’ensemble de nos gènes est désigné par le terme génome (le sapin de Noël), l’ensemble des décorations de ce génome est appelé l’épigénome. Facile, n’est ce pas ?

Qui a la plus jolie boule ?

Dans une cellule, la régulation des gènes passe par la décoration de deux choses. Soit la molécule d’ADN elle-même, soit les petites pelotes de protéines autour desquelles cet ADN est enroulé, appelées histones. On estime qu’il y a plus de 70 décorations différentes sur ces histones [1] ! Sur celles-ci, certaines marques sont activatrices et vont permettre de lire le gène, d’autres sont dites répressives et permettent de mettre le gène en veille. Les scientifiques se sont rapidement demandés si l’ensemble de ces modifications ne correspondaient pas à un code crypté, qui, une fois décrypté, permettrait de mieux comprendre comment s’expriment les gènes (Figure 2).

Du côté de l’ADN en revanche, le sapin est moins garni. Pendant longtemps, on ne connaissait qu’une seule modification chimique : la méthylation de la cytosine. Une formule compliquée pour dire que l’une des briques de l’ADN porte un atome de carbone et 3 atomes d’hydrogène (-CH3) en plus que d’habitude. La méthylation de la cytosine est observée chez de nombreux êtres vivants, pour lesquels elle a des rôles très différents. Alors que chez les bactéries elle protège le matériel génétique de la dégradation par des enzymes, chez les autres êtres vivants elle a généralement pour conséquence d’empêcher les gènes de s’exprimer n’importe comment, et d’éviter que certains fragments d’ADN (que l’on appelle les rétrotransposons) « sautent » un peu partout pour aller se promener dans le génome.

Figure 2. L’ADN, c’est comme un sapin de Noël. Imaginons un sapin de Noël recouvert de guirlandes. Et imaginons que les décorations qu’il porte déterminent si oui ou non la guirlande sera allumée. Si vous avez bien cette métaphore en tête, il se peut que vous compreniez le principe de la régulation épigénétique : l’ADN est enroulé autour de protéines appelées histones, formant la chromatine. Le niveau de compaction de cette chromatine impacte le niveau d’expression et la régulation des gènes. Il existe des marques et des combinaisons activatrices ou répressives de l’expression des gènes. Chaque modification (ou boule de Noël) a donc un rôle différent dans la lecture des gènes

Vous l’aurez compris, les chercheurs en épigénétique sont donc plus ou moins à la recherche de la plus belle boule de Noël et des règles de décoration du sapin. Une fois trouvées, ils les étudient et tentent de comprendre leur rôle et leur fonctionnement !

N6-méthyladénine : une nouvelle boule en rayon ! 

Dans cette étude, les chercheurs expliquent la découverte d’une nouvelle décoration de l’ADN dans des cellules embryonnaires de souris : la méthylation de l’adénine.

Pour comprendre ce qu’il se passe dans une cellule, les chercheurs ont actuellement des outils merveilleux : des canne à pêche à décorations, et des ciseaux moléculaires ! Grâce à une technique appelée immunoprécipitation de la chromatine, les auteurs de la publication ont réussi à pêcher spécifiquement une nouvelle modification chimique : la N6-méthyladénine (Figure 3). Cette décoration n’est pas présente partout sur le génome des embryons de souris étudiés, mais dans des endroits spécifiques : plutôt sur le chromosome X et notamment sur les rétrotransposons. Et cela pose la question suivante : à quoi cela peut-il servir de mettre une boule précise sur une branche de notre sapin, et pas sur une autre ?

Figure 3. Une nouvelle boule de Noël est désormais disponible au rayon des décos de l’ADN : la N6-méthyladénine (m6A). Alors que sur les histones, on recense un grand nombre de modifications chimiques différentes, sur l’ADN les chercheurs ont longtemps travaillé sur une seule et unique modification : la méthylation de la cytosine en position 5 (5mC). Le numéro de la position correspond à une annotation arbitraire réalisée par les chimistes pour se situer dans une molécule.

Après quelques recherches, les scientifiques ont également pu prédire l’enzyme qui était capable de retirer cette boule de Noël dans la cellule. Son petit nom : ALKBH1. Pour bien comprendre ce que fait une enzyme dans une cellule, l’expérience la plus simple à mettre en œuvre est de la supprimer, et d’observer ce qu’il se passe en son absence. De nos jours, les chercheurs disposent d’un outil formidable pour ça : CRISPR/Cas9

Cet outil fonctionne comme un ciseau qui coupe un endroit précis de l’ADN. Grâce à cela, on peut enlever la protéine de notre choix dans n’importe quelle cellule vivante (ou presque). En enlevant ALKBH1, les chercheurs constatent en effet que la quantité de N6-méthyladénine augmente, et toujours dans des régions où il y a des éléments génétiques sauteurs. Cette observation démontre bien le rôle de cette protéine, à savoir le retrait de cette nouvelle boule de Noël. En mesurant l’expression des gènes dans des populations de cellules qui ne disposent pas d’ALKBH1, et en le comparant à des cellules normales sans modification (c’est à dire dans les cellules où l’on n’a pas retiré ALKBH1), les auteurs se sont aussi rendus compte que l’expression de certains gènes était modifiée, notamment sur le chromosome X.

La nouvelle décoration de sapin identifiée peut donc contribuer à la régulation de ces gènes sur le chromosome X et sur l’expression des éléments sauteurs, les rétrotransposons. Ces éléments non codants ont la capacité de « sauter » dans le génome, ce qui peut avoir des conséquences délétères dans le cas où ils s’insèrent dans un gène, pouvant déréguler leur expression et être à l’origine de pathologies comme les cancers. Les auteurs suggèrent même qu’en régulant les rétrotransposons, la m6A pourrait indirectement réguler l’expression des gènes du chromosome X lors du développement des embryons. Notre nouvelle boule de Noël aurait donc un rôle très important dans le début de la vie de la souris !

Une nouvelle boule c’est bien, mais faut-il croire au père Noël ?

D’autres chercheurs soutiennent que cette boule n’existe pas vraiment et que les observations publiées dans cet article ne sont que des artefacts, des erreurs expérimentales. La N6-méthyladénine est-elle donc comme le père Noël ? Un concept auquel beaucoup de gens croient sans jamais l’avoir vraiment vu ?

Il est vrai que ces boules de Noël sont plutôt rares, et quand on travaille sur l’ADN, tout est si petit que l’on doit constamment utiliser des méthodes indirectes pour tirer des observations de nos expériences. C’est pour cela que les scientifiques, comme ce qui a été fait ici, publient bien souvent voire systématiquement le résultat de plusieurs expériences consécutives pour tester la même hypothèse, avant de réellement conclure. De plus, une seule étude est rarement suffisante, et la connaissance avance grâce à des faisceaux de résultats du monde entier que l’on assemble comme un puzzle pour mieux comprendre le monde dans lequel on vit. La recherche fonctionne pas à pas, et prend parfois du temps… ce n’est jamais inutile de le rappeler par les temps qui courent !

Pour finir, cet article, convaincant s’il en faut, nous montre qu’en biologie tout n’est jamais tout noir ou tout blanc. Tout l’enjeu de la recherche est de compiler des observations, souvent contradictoires, pour en tirer l’explication la plus cohérente et réajuster les hypothèses.

Si ces observations sont renouvelées et confirmées dans d’autres organismes et dans d’autres circonstances, il ne fait aucun doute que cette découverte permettra d’ouvrir de nouvelles possibilités et de nouveaux angles de recherche pour la compréhension de la régulation des gènes. Si des maladies humaines sont liées à ces erreurs de décoration, progressivement nous pourrions même envisager leur correction de façon à ce que les cellules fonctionnent à nouveau normalement ! Une chose est sûre : la chasse aux nouvelles boules de Noël ne fait que commencer !

_________

[1] Tan M., et al., Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification. Cell, 2011. DOI : 10.1016/j.cell.2011.08.008

_________

Creative Commons License
Eléa Héberlé/Papier-Mâché/CC BY 4.0

Votre commentaire

Entrez vos coordonnées ci-dessous ou cliquez sur une icône pour vous connecter:

Logo WordPress.com

Vous commentez à l’aide de votre compte WordPress.com. Déconnexion /  Changer )

Photo Google

Vous commentez à l’aide de votre compte Google. Déconnexion /  Changer )

Image Twitter

Vous commentez à l’aide de votre compte Twitter. Déconnexion /  Changer )

Photo Facebook

Vous commentez à l’aide de votre compte Facebook. Déconnexion /  Changer )

Connexion à %s

Ce site utilise Akismet pour réduire les indésirables. En savoir plus sur la façon dont les données de vos commentaires sont traitées.