Écriture : Aude Grezy
Relecture scientifique : Éléa Héberlé et Mélanie Balès
Relecture de forme : Agathe Pralus et Eléonore Pérès

Temps de lecture : environ 6 minutes.
Thématiques : Génétique & épigénétique (Biologie), Psychatrie (Psychiatrie & Psychologie)

Publication originale : Robakis T.K., et al., Epigenetic signatures of attachment insecurity and childhood adversity provide evidence for role transition in the pathogenesis of perinatal depression. Translational Psychiatry, 2020. DOI : 10.1038/s41398-020-0703-3

Vous êtes enceinte et vous faites une dépression post-partum : cela aurait-il un lien avec votre enfance ? Dans cette étude, une équipe de recherche a émis l’hypothèse que des événements traumatisants de votre enfance se sont inscrits quelque part sur votre ADN… Alors, lorsque vient votre tour de devenir parents, ces marques sur vos gènes vous prédisposeraient à être victime d’une dépression post-partum ! Cet article nous montre les difficultés de la méthodologie scientifique et la complexité de répondre aux questions liant la psychologie à la biologie.

La dépression post-partum

Depuis peu dans les médias, il est récurrent de voir des femmes qui avouent ce qui était encore tabou il y a quelques années. Elles assument publiquement avoir fait une dépression suite à la naissance de leur enfant, à un moment où elles étaient sociétalement censées nager dans le bonheur. On estime en effet que cette dépression, dite post-partum (ou plus largement périnatale puisqu’elle peut également avoir lieu pendant la grossesse), touche 10 à 20 % des mamans [1].

Comment expliquer cette dépression post-partum ? L’arrivée d’un enfant est évidemment un bouleversement : fatigue, apparition de la responsabilité de la parentalité (on parle en psychologie de transition de rôle), peur de ne pas être à la hauteur, changement de vie soudain, impact du congé maternité sur la vie professionnelle, perte d’intimité dans le couple, etc. Pourquoi certaines femmes seraient-elles plus fragiles que d’autres face à ces problématiques ?

L’équipe de recherche de cette étude scientifique conduite à l’université de Stanford teste ici l’hypothèse que le risque de développer une dépression périnatale pourrait dépendre des traumatismes vécus au cours de sa propre enfance.

Des événements qui laissent des traces sur l’ADN

Les années 2000 ont amené une grande découverte : certains événements de la vie (par exemple les habitudes alimentaires) laissent des traces chimiques au niveau de l’ADN [2] ! En effet, des marques — des groupements chimiques tels que des méthylations par exemple, c’est-à-dire l’ajout d’un atome de carbone et de 3 atomes d’hydrogène — se déposent comme une couche supplémentaire d’information autour des gènes, comme illustré en Figure 1. Ainsi, l’épigénétique, soit epi : « au-dessus de », génétique : « des gènes », est une discipline qui a fait une entrée fracassante sur la scène scientifique. Cette nouvelle ère nous donnerait un certain pouvoir sur nos vies et notamment notre santé via notre alimentation par exemple, après la mode du « tout génétique » où nous pensions être totalement déterminés par nos gènes.

Les traumas dans l’enfance (abus sexuels, violences) laissent-ils des marques ?

Chez l’espèce humaine, il semble que les événements de l’enfance, comme des traumas, pourraient déposer des marques épigénétiques mais on ne sait pas bien dans quelle mesure elles auraient un impact chez l’adulte, notamment en termes de comportements et de psychopathologie [3].

En revanche, on sait de façon claire que le stress engendre chez l’espèce humaine un raccourcissement des chromosomes [4] observable en mesurant la taille de leur extrémité, appelée télomère, comme illustré en Figure 2. Le rétrécissement des télomères se traduit biologiquement par un vieillissement cellulaire et potentiellement une plus faible espérance de vie. 

Les autrices et auteurs de cette publication ont prélevé des cellules buccales de femmes enceintes ayant déclaré dans un questionnaire avoir subi des traumas dans leur enfance. Ils ont extrait l’ADN de ces cellules pour y étudier la présence de la méthylation sur l’ensemble de leur l’ADN, grâce à une technique de séquençage particulière : le séquençage bisulfite. Ils ont également analysé la taille des télomères.

Ils observent de forts dépôts de méthylation sur plus de 1 500 gènes chez toutes ces femmes ayant subi un trauma, ainsi qu’un raccourcissement des télomères… La Figure 3 nous montre un profil de méthylation sur une portion de gène suite à différentes situations de traumas infantiles. Ainsi, ces traumas, de façon directe ou non (le trauma en lui-même ou le stress généré par la vie qu’il a engendrée ?) laisseraient bien des marques…

Ces marquent corrèlent-elles avec celles observées chez les femmes faisant une dépression post-partum ?

Ensuite, l’équipe de recherche a comparé ces profils de méthylation entre des femmes ayant déclaré des traumas et des femmes présentant des symptômes de dépression post-partum. Si les profils de méthylations sont les mêmes, on pourrait supposer que les deux sont liées et que les traumas pourraient peut-être entraîner le dépôt des marques qui prédisposent au post-partum… Mais non ! Les scientifiques ne trouvent pas de marques communes, les profils ne corrèlent pas. La Figure 5 nous remontre les profils de méthylation sur la même portion de gène que sur la Figure précédente, en mettant côte à côte le profil observé chez les femmes ayant déclaré des traumas dans l’enfance et chez les femmes présentant une dépression post-partum. On voit que les profils ne se ressemblent pas.

De plus, alors que les télomères sont raccourcis chez les femmes ayant subi des traumas, ce n’est pas le cas chez les femmes présentant une dépression post-partum. Il n’y aurait donc a priori pas de lien entre la taille des télomères et la dépression post-partum.

Si le résultat est négatif, à quoi ça sert ? Les scientifiques ont-ils perdu leur temps ?

Les articles de vulgarisation font souvent les gros titres à coup de « des chercheurs ont découvert… », mettant en avant des résultats positifs. En réalité, les résultats dits négatifs, comme ici, sont aussi importants que les positifs pour faire avancer la science. Invalider une hypothèse, c’est déjà répondre à une question : les traumas laissent bien des traces épigénétiques, mais qui ne semblent pas liées au développement d’une dépression post-partum. C’est une réponse. Évidemment, il faut bien plus qu’une étude pour apporter une conclusion scientifique fiable, même négative. Il faut plusieurs études, faites dans des conditions différentes et avec des façons différentes de poser la question (voir ici). Ici, les scientifiques génèrent un gros jeu de données réutilisable dans le futur par d’autres équipes. 

Vers une autre hypothèse : l’impact des soins donnés par la mère

Au début des années 2000, une étude a observé que chez des rats, les soins donnés par la mère peuvent entraîner chez les bébés le dépôt de marques chimiques au niveau d’un gène impliqué dans la réponse au stress. À cause de ces marques épigénétiques qui affectent l’utilisation du gène, les jeunes rats ayant reçu un bon niveau de soin et de protection par leur mère auront à l’âge adulte une meilleure réponse au stress que des rats ayant eu une mère « négligente » [5]. 

Or, il se pourrait également que chez l’espèce humaine, le lien d’attachement avec la mère laisse une trace. Effectivement, dans notre étude, les scientifiques observent qu’une signature commune se dégage entre des femmes qui semblent avoir eu un lien d’attachement non satisfaisant, dit insécure [*], avec leur mère durant leur enfance et faisant une dépression post-partum, sur un gène en particulier qui se trouve être activé lors de l’allaitement. Lors de la transition de rôle que représente le passage au rôle de parent, ces traces du schéma de leur enfance pourraient être réactivées, prédisposant à une dépression post-partum. Les chercheurs ouvrent donc une nouvelle piste : affaire à suivre…

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[*] « insécure » est le terme scientifique dédié utilisé en psychologie. Un attachement de type insécure correspond à différents comportements d’adaptation de l’enfant face à une mère qui n’a pas répondu de façon harmonieuse à ses besoins. Ce type d’attachement est souvent retrouvé ensuite dans une certaine mesure chez l’adulte dans ses relations aux autres.

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[1] Tissot H., et al., Dépression post-partum maternelle et développement de l’enfant : revue de littérature et arguments en faveur d’une approche familiale. La psychiatrie de l’enfant, 2011. DOI : 10.3917/psye.542.0611. [Publication scientifique]

[2] Toraño E. G., et al., The Impact of External Factors on the Epigenome: In Utero and over Lifetime. Biomed Research International, 2016. DOI : 10.1155/2016/2568635. [Publication scientifique]

[3] Jiang S., et al., Epigenetic Modifications in Stress Response Genes Associated With Childhood Trauma. Frontiers in Psychiatry, 2019. DOI : 10.3389/fpsyt.2019.00808. [Publication scientifique]

[4] Epel E. S., et al., Accelerated telomere shortening in response to life stress. PNAS, 2004. DOI : 10.1073/pnas.0407162101. [Publication scientifique]

[5] Weaver I. C. G, et al., Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. PNAS, 2006. DOI : 10.1073/pnas.0507526103. [Publication scientifique]

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Corrélation ou Causalité ?

Le nombre de ronds-points et la consommation de beurre salé…

Il existe un risque majeur à confondre corrélation et causalité. 

Une corrélation est une liaison statistique entre deux variables sans que l’on sache si l’une agit sur l’autre de façon causale. Par exemple avec 1) la présence d’une nouvelle espèce d’arbre dans votre ville et 2) un grand nombre de personnes ayant mal à la gorge dans cette même ville : est-ce que ces arbres provoqueraient une allergie ? Peut-être est-ce une coïncidence, ou la pollution, ou bien une allergie due à une autre source que personne n’a repérée… Prudence donc avant d’incriminer ces pauvres arbres…

Pour s’en convaincre, un jeu interactif a été publié par le site du journal Le Monde : Corrélations ou causalité : générez vos propres cartes pour ne rien démontrer du tout. Vous pouvez vous y amuser à mettre en parallèle des jeux de données et vous verrez que des corrélations sortent facilement : il existe par exemple une corrélation entre la consommation de beurre salé et la présence de ronds-points dans l’ouest de la France. La présence de ronds-points provoque-t-elle pour autant une sur-consommation de beurre salé ? Pour le savoir, il faudrait faire une expérience en modifiant le nombre de ronds-points puis en analysant si cela affecte ou non la consommation de beurre salé.

Autre exemple, le site américain Spurious Correlations (en anglais) où l’on trouve par exemple une corrélation entre le taux de divorce dans l’État du Maine et la consommation de margarine ! 

En science, il est parfois difficile d’aller plus loin que l’observation d’une corrélation, en trouvant le mécanisme causal sous-jacent, c’est notamment le cas en psychologie humaine. Ainsi, avant d’abattre la nouvelle espèce d’arbres, le mieux est d’attendre d’identifier la potentielle molécule allergène émise par ces arbres, puis de prouver qu’elle provoque bien une allergie…

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Écriture : Aude Grezy
Relecture scientifique : Éléa Héberlé et Mélanie Balès
Relecture de forme : Agathe Pralus et Eléonore Pérès

Temps de lecture : environ 9 minutes.
Thématiques : Génétique & épigénétique (Biologie), Psychatrie (Psychiatrie & Psychologie)

Publication originale : Robakis T.K., et al., Epigenetic signatures of attachment insecurity and childhood adversity provide evidence for role transition in the pathogenesis of perinatal depression. Translational Psychiatry, 2020. DOI : 10.1038/s41398-020-0703-3

Vous êtes enceinte et vous faites une dépression post-partum : cela aurait-il un lien avec votre enfance ? Dans cette étude, une équipe de recherche a émis l’hypothèse que des événements traumatisants de votre enfance se sont inscrits quelque part sur votre ADN… Alors, lorsque vient votre tour de devenir parents, ces marques sur vos gènes vous prédisposeraient à être victime d’une dépression post-partum ! Cet article nous montre les difficultés de la méthodologie scientifique et la complexité de répondre aux questions liant la psychologie à la biologie.

Les années 2000 ont amené une grande découverte pourtant assez méconnue du public : chez les mammifères, notamment chez les rats, certains événements de la vie comme la qualité du soin donné par la mère lors des premiers mois de l’enfant pourraient laisser chez ce dernier des traces chimiques au niveau de son ADN [1] ! Ce serait donc un vécu qui s’imprimerait d’une façon ou d’une autre dans l’ADN et qui pourrait ressurgir une fois adulte… Ici, l’équipe de recherche s’est intéressée à la possibilité chez l’espèce humaine d’une trace laissée par les traumatismes (violences, abus sexuels, traumatismes émotionnels, etc.) pendant les premières années de vie ou par un mauvais lien d’attachement à la mère. Ils posent l’hypothèse que, chez des femmes ayant vécu des traumatismes dans leur enfance ou ayant vécu un lien d’attachement à leur mère dit insécure [*][**], cette vulnérabilité inscrite sur l’ADN pourrait resurgir lors de leur propre grossesse et être facteur de risque d’une dépression périnatale (pendant la grossesse et/ ou dépression postpartum)… (Figure 1)

Les soins donnés par la mère laissent des traces épigénétiques

Pour étudier cette hypothèse, il faut d’abord comprendre comment un événement de vie pourrait laisser une trace sur votre ADN. En réalité, il ne s’agit pas d’une modification de la séquence d’ADN directement, mais d’une apposition de marques chimiques sur l’ADN ou à son contact proche (Figure 2). Une marque peut par exemple être posée sur un gène lié à la gestion du stress, ce qui va influencer son expression. L’épigénétique est une discipline ayant fait une entrée fracassante sur la scène scientifique. Mais qu’est-ce que c’est ? L’épigénétique, soit epi : « au-dessus de », génétique : « des gènes » : donc des marques qui se déposent comme une couche supplémentaire d’information autour des gènes.

Prenons des jeunes rats qui viennent de naître. Des études ont montré que les soins donnés par la mère entraînent ou non le dépôt de marques chimiques (les plus connues étant l’acétylation et la méthylation notamment) au niveau d’un gène codant pour le récepteur au glucocorticoïde. Ce récepteur est impliqué dans la réponse au stress. Ces marques peuvent se déposer soit, dans le cas des méthylations, sur l’ADN lui-même soit, dans le cas des acétylations, sur des protéines autour desquelles viennent s’enrouler l’ADN : les histones. Suite au dépôt dans la tendre enfance de ces différentes marques sur le gène du récepteur au glucocorticoïde, les jeunes rats ayant reçu un haut niveau de soin et de protection par leur mère ont tendance à montrer à l’âge adulte une meilleure réponse au stress dans des tests de comportement que des rats ayant eu une mère « négligente »  [2]. Ce sont environ 900 gènes qui seraient ainsi marqués différentiellement au niveau de l’hippocampe des jeunes rats à la suite d’un « bon » ou d’un « mauvais » soin de la mère. Ce marquage, bien que réversible par un traitement chimique en laboratoire, persiste globalement à l’âge adulte et pourrait influencer leur résistance aux situations de stress.

La découverte de ces marques épigénétiques, si l’on extrapole à l’espèce humaine ce qui a été observé chez le rat, permettrait d’amorcer un véritable lien entre psychologie et biologie. Chez l’espèce humaine, il semble que les événements de l’enfance comme des traumas pourraient déposer des marques épigénétiques. Néanmoins, on ne sait pas bien dans quelle mesure elles auraient un impact chez l’adulte notamment en termes de comportements, bien que l’on soupçonne fortement qu’elles prédisposeraient à diverses psychopathologies [3].

Des marques épigénétiques spécifiques sont-elles présentes chez les femmes faisant une dépression post-partum ? 

La naissance d’un enfant est un moment de transition forte vers le statut de parent qui s’accompagne de la responsabilité de prodiguer du soin, avec tout un tas de stress associé, représentant un challenge unique à cette période de la vie. La dépression périnatale peut-être observée pendant la grossesse et/ou après l’accouchement (dépression post-partum) chez environ 10-20 % des femmes dans les pays occidentaux [4]. Chiffre qui serait potentiellement sous-estimé. 

L’équipe de recherche a étudié l’ADN de femmes enceintes, pour lesquelles ils ont prélevé des échantillons biologiques (des cellules buccales), en vue d’une analyse épigénétique. Ainsi, comme illustré en Figure 3, si l’hypothèse de l’équipe de recherche se vérifie, la présence d’une signature épigénétique similaire sur des femmes montrant des signes de dépressions périnatales et sur des femmes ayant vécus des traumatismes ou ayant un attachement aux autres de type insécure [**], devrait être observée. 

Les autrices et auteurs se sont intéressés spécifiquement à des groupements chimiques appelés méthyl, déposés sur une des quatre bases de l’ADN : la cytosine. Pour les identifier, il ne faut pas réaliser un séquençage classique, mais un séquençage au bisulfite, qui transforme les cytosines non méthylées en uracile. Cela laisse les cytosines méthylées inchangées car elles sont protégées du traitement, et permet donc de discriminer les régions du génomes méthylées des non méthylées. Cette technique, légèrement plus complexe qu’un simple séquençage, est récente : le premier génome entièrement séquencé au bisulfite fut celui de la plante A.thaliana en 2008 [5]. Depuis, cette technique reste encore ambitieuse, principalement car il ne suffit pas d’obtenir les données avec assez de précision, mais surtout d’analyser correctement cette masse d’informations !

Il s’agit ensuite de croiser ces données de séquençage de génomes de femmes enceintes avec les évaluations des signes psychologiques cliniques via l’utilisation de différents questionnaires mesurant : 

• les symptômes dépressifs au cours de la grossesse et durant les 6 mois suivants (à remplir tous les mois par les participantes) ; 
• différentes catégories de traumatismes déclarés vécus dans l’enfance des patientes ; 
• une évaluation du type de lien d’attachement qui a pu exister avec la mère dans l’enfance via l’analyse du fonctionnement d’attachement adulte (que l’on estime découler l’un de l’autre).

Cela génère une complexité de données à analyser et à croiser.

Un résultat négatif pour le lien entre traumas dans l’enfance et dépression post-partum !

Alors, en regardant d’un côté les données de femmes présentant une dépression périnatale et de l’autre les échantillons associés à des traumas, une signature épigénétique commune est-elle sortie ? Malheureusement non ! C’est le risque de tester une hypothèse. 

Les femmes de l’étude étaient testées à l’aide d’un questionnaire mesurant les traumas de l’enfance. Or, 1 580 régions d’ADN sont fortement marquées épigénétiquement par des méthylations des cytosines chez les femmes ayant eu des traumas dans l’enfance, marques qui sont significativement différentes de celles des femmes présentant des signes de dépressions périnatales. L’exemple sur un gène en particulier est illustré en Figure 4.

De plus, les femmes ayant subi des violences sexuelles/ physiques/ émotionnelles dans leur enfance présentent en moyenne un raccourcissement de la longueur des télomères (l’extrémité des chromosomes, illustrés en Figure 5), phénomène par ailleurs absent des échantillons de femmes avec des signes de dépressions périnatales. Ainsi, selon ces résultats, pas de lien entre traumatismes et abus sexuels dans l’enfance et dépression périnatale !

Si le résultat est négatif, à quoi ça sert ? Les scientifiques ont-ils perdu leur temps ?

Les articles de vulgarisation font souvent les gros titres à coup de « des chercheurs ont découvert… », mettant en avant des résultats positifs. En réalité, les découvertes scientifiques faites en une seule étude sont assez rares. Et les résultats dits négatifs, comme ici, sont aussi importants que les positifs pour faire avancer la science. Invalider une hypothèse, c’est déjà répondre à une question : les traumatismes ne semblent pas laisser ici de marques épigénétiques liées au développement d’une dépression post-partum. Évidemment, il faut bien plus qu’une étude pour apporter une conclusion scientifique fiable, même négative. Il faut plusieurs études, faites dans des conditions différentes et avec des façons différentes de poser la question (voir ici). Ici, les scientifiques génèrent un gros jeu de données, réutilisable dans le futur par d’autres équipes.

Un résultat encourageant pour le lien entre dépression post-partum et style d’attachement

L’équipe de recherche avait déjà observé dans une précédente étude une corrélation entre le fait d’avoir un attachement de type insécure à l’âge adulte (mais que l’on considère découler de la relation avec sa propre mère) et la dépression post-partum, mais uniquement au niveau clinique, sans explication moléculaire [7]. Or, ils observent ici, en comparant les résultats du séquençage, une corrélation des profils de marques épigénétiques entre style d’attachement et dépression post-partum sur un gène codant pour le récepteur de l’ocytocine, hormone sécrétée notamment pendant l’allaitement. Ainsi, on pourrait interpréter ce résultat comme le fait que la qualité du lien d’attachement avec la mère pourrait subtilement laisser des traces au niveau de ce gène lié à l’allaitement et prédisposer à une dépression lors de la transition de rôle que représente le passage au rôle de parent. Ces traces du schéma de notre enfance seraient ainsi réactivées. Bien qu’il s’agisse ici d’une corrélation sur une trace faible, et non un lien de causalité, c’est une affaire à (pour)suivre !

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[*] « insécure » est le terme scientifique dédié utilisé en psychologie.

[**] Un attachement de type insécure correspond à différents comportements d’adaptation de l’enfant face à une mère qui n’a pas répondu de façon harmonieuse à ses besoins. Ce type d’attachement est souvent retrouvé ensuite dans une certaine mesure chez l’adulte dans ses relations aux autres.

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[1] Weaver I. C. G, et al., Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neuroscience, 2004. DOI : 10.1038/nn1276. [Publication scientifique]. Attention, cette publication fait l’objet de commentaires de la part de chercheuses et chercheurs sur le site PubPeer, qui remettent en question sa fiabilité et son intégrité scientifique (lien).

[2] Weaver I. C. G, et al., Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. PNAS, 2006. DOI : 10.1073/pnas.0507526103. [Publication scientifique]

[3] Jiang S., et al., Epigenetic Modifications in Stress Response Genes Associated With Childhood Trauma. Frontiers in Psychiatry, 2019. DOI : 10.3389/fpsyt.2019.00808. [Publication scientifique]

[4] Tissot H., et al., Dépression post-partum maternelle et développement de l’enfant : revue de littérature et arguments en faveur d’une approche familiale. La psychiatrie de l’enfant, 2011. DOI : 10.3917/psye.542.0611. [Publication scientifique]

[5] Cokus S. J., et al., Shotgun bisulfite sequencing of the Arabidopsis genome reveals DNA methylation patterning. Nature, 2008. DOI : 10.1038/nature06745. [Publication scientifique]

[6] Epel E. S., et al., Accelerated telomere shortening in response to life stress. PNAS, 2004. DOI : 10.1073/pnas.0407162101. [Publication scientifique]

[7] Robakis K.R., et al., Maternal attachment insecurity is a potent predictor of depressive symptoms in the early postnatal period. Journal of Affective Disorders, 2015. DOI : 10.1016/j.jad.2015.09.067. [Publication scientifique]

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Corrélation ou Causalité ?

Le nombre de ronds-points et la consommation de beurre salé…

Il existe un risque majeur à confondre corrélation et causalité. 

Une corrélation est une liaison statistique entre deux variables sans que l’on sache si l’une agit sur l’autre de façon causale. Par exemple avec 1) la présence d’une nouvelle espèce d’arbre dans votre ville et 2) un grand nombre de personnes ayant mal à la gorge dans cette même ville : est-ce que ces arbres provoqueraient une allergie ? Peut-être est-ce une coïncidence, ou la pollution, ou bien une allergie due à une autre source que personne n’a repérée… Prudence donc avant d’incriminer ces pauvres arbres…

Pour s’en convaincre, un jeu interactif a été publié par le site du journal Le Monde : Corrélations ou causalité : générez vos propres cartes pour ne rien démontrer du tout. Vous pouvez vous y amuser à mettre en parallèle des jeux de données et vous verrez que des corrélations sortent facilement : il existe par exemple une corrélation entre la consommation de beurre salé et la présence de ronds-points dans l’ouest de la France. La présence de ronds-points provoque-t-elle pour autant une sur-consommation de beurre salé ? Pour le savoir, il faudrait faire une expérience en modifiant le nombre de ronds-points puis en analysant si cela affecte ou non la consommation de beurre salé.

Autre exemple, le site américain Spurious Correlations (en anglais) où l’on trouve par exemple une corrélation entre le taux de divorce dans l’État du Maine et la consommation de margarine ! 

En science, il est parfois difficile d’aller plus loin que l’observation d’une corrélation, en trouvant le mécanisme causal sous-jacent, c’est notamment le cas en psychologie humaine. Ainsi, avant d’abattre la nouvelle espèce d’arbres, le mieux est d’attendre d’identifier la potentielle molécule allergène émise par ces arbres, puis de prouver qu’elle provoque bien une allergie…

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